2021 ESMO“中国之声”｜程颖教授：伏美替尼治疗EGFR Ex20ins晚期NSCLC彰显疗效与安全性优势

2021年9月16-21日，国际顶级学术盛会——欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）顺利召开，来自全球的专家学者齐聚线上，共同见证过去一年中肿瘤领域的重磅研究进展并为新一年的研究指明方向。本次会议中，多项来自中国的临床研究登上世界舞台展示中国风采。

上海艾力斯自主研发的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伏美替尼治疗EGFR Ex20ins晚期NSCLC的Ib期临床研究（FAVOUR研究）由上海胸科医院的韩宝惠教授牵头，在本次ESMO会议公布了最新研究结果。为了及时传递最前沿学术资讯，《中国医学论坛报》社诚邀欧博ABG菲律宾程颖教授接受采访，为广大临床医生传递前沿、解读重点。

访谈专家简介

 程 颖 教授

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

欧博ABG菲律宾党委书记

吉林省癌症中心主任

欧博ABG菲律宾恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

论坛报：近年来，临床对于非小细胞肺癌（NSCLC）发病过程中的分子突变机制了解逐渐深入，在此基础上NSCLC靶向精准治疗的发展为伴有驱动基因突变患者的诊疗带来了新的突破，但仍有一部分患者亟需有效的治疗药物，比如EGFR Ex20in突变NSCLC。首先请您谈谈，我国现阶段针对EGFR Ex20ins晚期NSCLC的治疗现状如何，在临床诊疗中面临着哪些挑战？

程颖教授：EGFR Ex20ins是NSCLC患者中的一种罕见突变，在EGFR突变NSCLC患者中占比约为4%~12%，其位置位于C-螺旋的C端或紧跟C-螺旋的环上，当C-螺旋进入激活状态后，C-螺旋及磷酸结合环被推入药物结合口袋中，这一立体位阻效应阻碍了EGFR与TKI的结合从而产生耐药。虽然目前FDA已经批准Mobocertinib和Amivantamab上市，但在国内尚无获批的药物可以应用，临床上仍以化疗为标准治疗方案。2020年发表在lung cancer上的我国真实世界研究发现，晚期EGFR Ex20ins患者一线接受铂类为基础的化疗比例高达80%，应用EGFR-TKI治疗的比例也有18%，仅有不足5%的患者接受免疫治疗（单药或联合），疗效最好的化疗方案ORR 为19.2%，中位PFS可达 6.4个月，而EGFR-TKI治疗的ORR仅8.7%，PFS仅有2.9个月（其中一代EGFR-TKI治疗患者ORR 0%，PFS 2个月）。免疫治疗的疗效更加不尽如人意，PFS仅1.5个月。以小分子抑制剂Mobocertinib和双特异性抗体Amivantamab为代表的新药物出现，给这类患者带来了生命的曙光。

2021年ESMO会议上报告了Mobocertinib的I/II期研究的结果更新，114名经治患者ORR为35%， mPFS和mOS 分别达到了7.3个月和24.0个月。Amivantamab的Ⅰ期CHRYSALIS研究已于2021年8月发表在JCO上，81名经治患者的ORR达到40%， mPFS 8.3个月，mOS 22.8个月。Mobocertinib和Amivantamab已经被我国NMPA纳入“突破性治疗药物品种”；此外，国内也有多个药物进入临床研究阶段，包括伏美替尼、CLN-081、DZD9008、JMT101、TQ-B3395等；2021年ESMO会议上公布了伏美替尼Ib期FAVOUR 研究初治队列的初步结果，10名EGFR Ex20ins的初治晚期NSCLC，应用伏美替尼240mg/天，IRC评估的确认的ORR为60%，DCR可达100%，我们也初步看到了国产药物优异的治疗疗效。

目前，由于药物可及性的问题，国内EGFR Ex20ins患者的临床需求远远未被满足， 即使FDA已经批准的Mobocertinib和Amivantamab，在国内预计也需要1-2年才能获批上市使用，亟需针对性的、疗效更优、毒性更低的药物尽快上市，造福广大国内患者。

论坛报

对于这类EGFR Ex20ins晚期NSCLC的诊疗，现阶段有很多国内外在研的药物及在积极进行的临床研究，请结合您在肺癌诊疗领域多年的诊疗与科研经验，分享下在EGFR Ex20ins晚期NSCLC领域还有哪些值得深入探索的方向及问题？

程颖教授

首先是检测的问题，由于EGFREx20ins异质性强，目前已经发现一百余种不同的插入形式，除了A763_Y764insFQEA外，其他多数均对EGFR-TKIs治疗不敏感；目前常用的EGFR 20ins检测方法是PCR和NGS，这两种方法灵敏度相仿，但PCR方法只能检测出目前已知的突变，并不能覆盖未知的位点，临床上最常应用的ARMS法检测EGFR突变，仅包含20余种20插入位点，而NGS方法却可以同时对数亿个核苷酸序列测序，更适合高度异质性的EGFR ex20ins突变检测；2020年WCLC报告了应用两种检测方法检测EGFR ex20ins突变的真实世界数据，在AACR项目肿瘤形成基因组学证据信息交换（GENIE）数据库和FoundationInsights数据库中，PCR方法的漏检率超过50%。而临床在无法取得病理组织检测的情况下，液体活检也可以作为治疗的依据。2021年5月，FDA批准Guardant360 CDx液体活检作为应用Amivantamab的伴随诊断，Mobocertinib研究过程中使用组织检测的FoundationOne方法虽然尚未获批伴随诊断，但随着更多数据的披露，相信获批仅是时间的问题，未来我们仍需要进一步确定检测标准和规范，应用更精准的伴随诊断方法指导临床实践。

其次是疗效更优的新药研发。目前，针对EGFR Ex20ins突变的多个新药已经显示出了初步疗效，学术界认为最有前景的两个药物包括DZD9008和CLN-081。2021年ASCO会议上报告的结果显示，DZD9008治疗56例经治EGFREx20ins患者，常见的V769_D770insASV的ORR为40%，DCR高达90%，D770_N771insSVD的ORR为60%，DCR为90%，总体ORR为41.1%，确认的ORR为37.5%，DCR为85.7%。42例铂类经治EGFR Ex20ins突变NSCLC患者，应用CLN-081治疗，已确认的ORR为31%，另有12%的患者ORR有待确认 ，6个月疾控率达64%。未来我们须根据不同的突变类型选择合适的靶向药物，或进一步研发对所有亚型均有更好疗效的广谱药物，成为新药研发的重点。

再有就是伴随突变的问题，在临床上进行检测时，常发现EGFR Ex20ins多伴有抑癌基因如TP53的失活或其他旁路基因激活等复合突变，如合并TP53的发生率高达65%；而现有药物的治疗的疗效远不及我们对其他靶向药物的预期，EGFR Ex20ins患者的最优治疗方案仍需进一步探索，是否可以根据不同的复合突变类型，选择适合的药物，或者与不同通路的抑制剂进行联合，与化疗或抗血管生成药物等进行联合治疗，产生“1+1＞2”的效果，需要更多的前瞻性临床研究来进一步验证。

最后就是耐药的问题，这是所有靶向药物应用后不可避免要面对的问题， 针对EGFR Ex20ins靶点的药物也不例外，但目前其耐药机制尚不明确。进一步明确耐药机制和患者后续的治疗选择是摆在临床医生面前的复杂且棘手的难题，也是靶向药物广泛应用后，未来非常值得进一步探讨的问题。

论坛报

在当前国际、国内的研发形势与背景下，在您看来，中国原研伏美替尼应该如何开展下一步研发，其在研发过程中可能面临哪些机遇和挑战？

程颖教授

首先是伏美替尼本身独特的药物结构，是其获得优异临床疗效的基础。该药是中国原研、拥有自主知识产权的第三代EGFR TKI，已于2021年3月获NMPA批准用于二线治疗EGFR T790M阳性的晚期NSCLC患者。其结构较奥希替尼进行了进一步创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构，该结构具有强疏水性，与EGFR ATP结合区域中，由疏水性氨基酸L792和M793组成的凹陷性疏水口袋有较高的亲和力，可以提高药物本身的活性。

其次，复合突变的存在，是影响靶向药物治疗疗效的关键；多篇发表在lung cancer和BMJ cancer上的回顾性研究发现，EGFR 20ins患者中合并19DEL或21L858R突变比例约为1.6%~1.9%。针对这类初治患者的治疗临床可选策略有限。临床前研究发现，伏美替尼针对19DEL、T790M、L858R和EGFR Ex20ins的IC50值分别为0.8nM、1.0nM和11.0nM，无论是对敏感突变亦或耐药突变均显示出了非常强的抑制活性，未来可进一步探索伏美替尼针对这类复合突变患者的治疗疗效。

而药物本身的毒性也是临床上非常关注的问题，毒性高低直接影响其在临床上能否与其他药物联合应用。临床上我们也发现伏美替尼毒性低、安全性好的特点，这主要由于伏美替尼结构优化后分子极性改变，代谢性质得以改善，其原型药物和主要代谢产物对野生型EGFR抑制作用均较弱，有助于减少皮疹和腹泻等不良反应的发生。在剂量爬坡试验以及本次ESMO报道的FAVOUR研究初期结果中，伏美替尼三倍剂量240mg /d未观察到因AE导致的减量或停药，显示了良好的耐受性和安全性。基于这个特点，未来可进一步开展伏美替尼与化疗、其他通路靶向药物及抗血管生成等药物联合的临床研究；

最后，也是非常重要的问题，就是要推动伏美替尼EGFR Ex20ins适应症尽快在国内获批。作为民族的医药产品，伏美替尼初步的报告结果已经显示出了良好的疗效和安全性，但临床研究均为小样本，需进一步扩大样本量，希望能重复出一致的研究结果。未来，药物的可及性将不再是困扰我国患者的一道难题，希望中国EGFR Ex20ins患者的诊疗尽快与国际接轨，全面进入精准的个体化治疗时代。